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MSの治療

MS治療薬は世界で12種、日本では5種
早期治療開始の重要性の根拠
インターフェロンβ(アボネックス、ベタフェロン)
フィンゴリモド(イムセラ/ジレニア)
ナタリズマブ(タイサブリ)
グラチラマー酢酸塩(コパキソン)
国内で治験進行中のMS薬
「MS治療に伴う副作用」をどう考えたらよいのか
   

フィンゴリモド(イムセラ/ジレニア)

約3年前から日本での使用が始まった、1日1回1カプセルを飲む薬です。 京都大学の藤田教授、現在は名誉教授で80歳を超えた先生、が発明した、これまで類似品の無かった画期的な薬です。

25年くらい前に台湾セミの背中に生えているカビである冬虫夏草という漢方薬から抽出した化学物質に免疫抑制効果があるということをみつけました。
この物質を少しずつ変え、さらに安全でさらに効果が高いものを探し、フィンゴリモド(FTY720)というものを合成しました。

田辺三菱がこの特許を持っています。 同社は日本では有名ですが、世界的展開が弱く、欧米人で多い多発性硬化症の薬の開発ができないのでスイスのノバルティス製薬にMS治療薬としての開発の権利を売りました。 世界で2位の巨大製薬会社です。



(1)フィンゴリモドの再発抑制効果はインターフェロンの約2倍

先ず、効果につき説明します。
年間の再発率が最初の2年間で54%減ります。これまでの標準薬インターフェロン・ベータの場合は30%くらい減りますので、再発を約2倍程度抑えると言えます。
後で紹介します2014年夏5月から利用可能となるナタリズマブ(タイサブリ)では70%くらい減り、非常に強力です。 無論、これは平均値での話で、どの薬でも、効果に個人差はあります。
効果は最初の6ヵ月はやや低く、次第に強くなります。半年を超えますと最大の効果を発揮します。

重要なことは、私は現在までに370人の患者さんにこの薬をのんでいただいていますが、 インターフェロン(アボネックス、ベタフェロン)の方が効果が高かったひとは1人もおられなかったことです。
フィンゴリモドでも再発があった4人の方でインターフェロンに戻っていただいたら、全員が3ヶ月くらいで激しい悪化が生じ、 あわててフィンゴリモドに戻さざるを得なかったのです。このお薬は優れていると思います。

私はフィンゴリモドの治験に参加して、利用を開始して7年になります。 治験で6ヵ月以上このお薬を飲んだ私の患者さんが35人おられ、平均で6年を超えた時点で、 効果、安全性をまとめ、2014年の神経学会総会、厚生労働省班会議で発表しました。
スタート時点で障害度が平均で2.0でしたが、ゆっくりと障害度が低下、すなわち障害が軽度となり、 4年後には1.0、約半分を切り、5,6年後にもその状態が維持されていました。開始時に比べ悪化していた方はありませんでした。
今までのお薬ではインターフェロンでは、平均ではゆっくりですが障害度の上昇、即ち悪化が止まりませんでしたので、大きな違いがあります。 私自身の6年間の経験です。

この治療を途中で中止したのは妊娠希望の方であり、薬による副作用で止めた方はありませんでした。 薬と関係ないと思われる、リンパ腫がでた方が1名あり中止しましたが、乳ガンの1名は継続しておられます。



(2)フィンゴリモドは脳萎縮を早期から抑制する

フィンゴリモドの効果でもう一つ特筆すべきなのは脳萎縮を早期から強く抑えることです。
先にMS患者さんでは長年の間に脳が萎縮することを説明しましたが、その脳萎縮の進行を使用6ヵ月目から明確に抑えることが証明され、他のどの薬より強い効果でした。

フィンゴリモドがリンパ球に働く事は説明しましたが、その他に神経組織のいろいろの細胞に対しても直接働くという証拠がみつかっています。
動物において、髄鞘(ミエリン)を形成するのを助ける、あるいは促進することが示されています。 リンパ球にはたらき免疫を調整する効果とは別に、直接神経組織の破壊から脳を守る効果があるということです。

フィンゴリモドはMS患者さんの脳萎縮進行を防止する効果があるのですが、リンパ球に働き、炎症による脳への攻撃を抑えるのと、 脳組織の修復、防御を直接に助ける脳保護効果との2重の効果が期待できるユニークな薬剤であることが分かってきています。




(3)効果発現の仕組み:フィンゴリモド服用時の血管内とリンパ節のリンパ球の動き


このスライドは効果のでる仕組みを示しています。上の図が飲んでいない方、下の図がフィンゴリモドを飲んでいる方の、リンパ節です。

人間のリンパ球の98%以上はリンパ節の中で休んでいます。1.5%だけがリンパ管から血管へと出て行って、身体中を廻っています。
血管を回っているリンパ球の一部は、またリンパ節に帰り、再び出て行きます。

薬を飲んでいない時、スライドの上半分の図ですが、リンパ球の表面に青い突起で示すS1P1受容体があります。 この受容体に黄色い分子で示したS1Pという脂分子が結合するのですが、 S1Pはリンパ節の外部である右側に示した輸出リンパ管中に高濃度にあるため濃度勾配差により、 S1Pと結合できるリンパ節中のS1P1受容体を持つリンパ球をリンパ節の外側へと引っ張り出すように働いています。

下の図にしめすのは薬を飲んだ時です。 赤い玉FTY720で示すフィンゴリモドというお薬は,青い突起でしめすS1P1受容体に結合する性質があり、リンパ節で休んでいるS1P1を持つリンパ球に結合します。
先に薬が結合したリンパ球のS1P1受容体にはS1Pが結合できませんので、そのリンパ球はリンパ節から外へ出て行けなくなり、リンパ節に止まることになります。

そういうことで、このお薬を飲み暫くすると、血管の中のリンパ球が70%減るんです。それによって神経の炎症が減ります。 服用を止めても元にもどるには1,2月かかります。リンパ球は白血球の一部であり、同時に白血球数も減少します。



(4)フィンゴリモド服用時の血管内リンパ球数減少は感染症と結びつかない

同じようにリンパ球の数が減るこれまでの薬では、全てがリンパ球、白血球を造る骨髄の働きを抑制し、全身からリンパ球が無くなる薬です。 そうした薬では必ず感染が増加し、重くなります。
フィンゴリモドは全く状況が違い、造る力に変化はなく、リンパ節にリンパ球はむしろ多くあり、全身のリンパ球数に変化はありません。

もう一つ重要なことは、出て行けなくなるリンパ球は脳脊髄を攻撃しMSを悪化させる種類のリンパ球であり、 一方、感染と戦うためのリンパ球はリンパ節から出て行くことができることです。従ってリンパ球の数が血管中で減っていても感染症の総数は増加していません。

世界での治験で、フィンゴリモドをのんだ患者群と、偽薬をのんだ患者群で、2年間比較し、さらに4年目まで追跡した、多数例での調査があります。
それによりますと、両群の間で感染症の頻度に2年間、全く差が無く、4年間まで同様でした。 さらに、リンパ球数が強く減少した人達と減少が軽かった人達を比較しても、感染症の頻度に差はなく、血中のリンパ球減少は感染症増加に結びつかないことが証明されています。

以上の事実を知らない、理解していない医師が多く、不必要に患者さんを怖がらせているのが現状です。   




(5)帯状ヘルペスと下部気管支炎、ワクチン接種には注意が必要

ただ一部の感染症には一定の注意と対策が必要です。

海外での大規模な偽薬との比較試験では、気管支炎を主とした下部呼吸器感染が偽薬の1.5-2倍、 帯状ヘルペスが偽薬で1%(4例)に対し1.5-3倍増加しており、この2疾患の増加傾向を否定できない結果でした。

また、国際治験中に現在は利用されていない高い量である1.25mgを服用した群で感染による死亡が2名ありました。 1名はもともと水痘帯状ウイルスにたいする免疫が無かった稀な例です。
この方は韓国の保母で、保育園で水痘の流行があり、劇症の初感染を生じてしまい、治療の遅れもあり死亡ました。
もう1例は単純ヘルペス脳炎が生じた例です。

市販後に、1人水痘帯状ヘルペスに対する抗体が低かった患者さんが劇症の水痘感染症を生じて死亡しています。 10万人余りが利用している中での事象であり、こうしたことが増加しているとの結論があるわけではありませんが、注意をすべきことです。

また別の観察ですが、フィンゴリモド服薬者の末梢血では、水痘帯状ウイルスとEBウイルスの再活性化には差がありませんでした。 しかし、唾液ではそれらウイルスの再活性化が偽薬で2.7 %見られるのに比し20 %の人で軽度の活性化が認められました。

こうした情報がありますので、フィンゴリモドを使用開始する時には、水痘帯状ヘルペスに対する免疫があるかどうかをチェックします。
ほとんどの人は乳児期に水痘に感染し、免疫を持っています。もし免疫が無いか、低ければ、ワクチンを接種した後に投与を開始することになっています。
薬とは関係なく、大人になり初感染があると、重篤になり死亡することがあり注意が必要です。「はしか」など他の感染症でも同じです。

本薬を使用中の患者では、ワクチンを接種しても、免疫ができる効率がやや低下する可能性があります。
フィンゴリモド服用中のワクチン接種後には抗体価をチェックすることが望ましいとされています。 又、風疹や麻疹などの生ワクチンは、本薬使用開始前に接種することが推奨されています。



(6)一般に感染症や帯状ヘルペスには予防と早期対応が重要

一般に感染症は、予防と初期の対応が重要です。 フィンゴリモドを服用中に感染症があり発熱、風邪症状、局所の痛み、腫れなどが出た時には、通常の場合と同様に、一般の内科の診察を受けてください。
普通の風邪で慌てる必要は全くありません。いつもの対応で十分です。

症状が重ければ、私は常時対応していますので、電話をくださるか、病院、救急などを受診してください。
これは、感染症があれば、一般に推奨される対応であり、特別の対応が必要なわけではありませんが、迅速、慎重な対応をしてください。

帯状ヘルペスに関して、私は写真入りパンフレットを作っていただき、フィンゴリモド開始時に説明して、渡しています。 有効な薬がありますので、早期に皮膚科、内科を受診することで治療が可能です。




(7)服用初日の徐脈

フィンゴリモドの副作用については、既に海外では最長で9年以上、日本でも7年近く、この薬を服用しているMS患者さん達があり、 2014年8月で、国内で3000人、世界で10万人が服用しており、多くの情報が蓄積されています。

副作用で一番多いのは、薬を初めて飲んだ直後の一時的な軽い徐脈です。
脈拍は普通は55から75程度で、少な目のほうが健康によいのです。
初回服用の時に限られた現象で、3―6時間後が最も強いのですが、脈が1分に5−20、平均で13程度少なくなります。 自覚症状はほとんど無く、指摘されなければわからないのが普通です。

元々脈が50を切っているような徐脈の方では、少し注意が必要ですが、私の経験では、そうした方でも、症状はでていません。 ところが、医師や看護師が不安をあおると、軽い症状の訴えが多くなります。

また、軽度の心房心室(AV)ブロックがでることが、稀にあります。
私の患者さんで、2人にありましたが、服用6時間目や、夜間のモニター検査で発見されたのですが、本人の自覚症状はありませんでした。 事前の検査で心臓に問題がある方は、特別に注意深い対応や、1泊入院が必要ですが、そうした方でも、問題無く開始できています。

2日目以後の服用では、こうした問題も生じることは無く、問題があったとする一部の報告では、服用に関係の無い別の疾患を持っていた、あるいは発生した可能性が高いと考えるべきです。

米国で初めての服用の翌日に原因不明で死んだ女性がありました。
朝6時に目覚め、ヒーターをつけてベットに戻り、7時に、ご主人が死んでいるのを発見したそうです。解剖しても原因が判明しませんでした。
大きく報道され、副作用として一時大きな騒ぎになりましたし、現在でも問題にする医師がいますが、あくまでも原因は不明です。

こうしたことは、薬をのんでいない人でも、時にありますので、副作用であると恐れるのは過剰な反応です。 10万人と多数の患者さんがこの薬をのんでいますので、色々な報告がありますが、同様のことが繰り返されてはいません。



(8)肝機能検査値の軽度上昇

次に多いのは肝臓検査値の軽度上昇です。
最初の半年で2割程度あります。中止や薬の減量を要する人はほとんどありません。 6年間の間には検査値が一度はわずかに上昇したことがある人の割合が、半数以上あります。
しかし、それが理由で急いで止めなければならない方は、私の経験した370人にはありませんでした。

これは検査値での問題であり、肝障害の症状である吐き気、食欲不振、黄疸などがでたとの報告はありませんが、 検査値での軽度上昇だけであっても、全然無い薬の方がより望ましいと思っています。
しかし、一部の方では若干肝臓の数値が上がっても飲み続けていただいているわけです。 多数例の長期間の追跡では、年を重ねる毎に異常が次第に強くなり、数値がさらに上がるということは否定されています。

肝機能の数値が上がるのは、肥満がある、脂肪肝の方に多いです。またアルコールを過剰に飲む方にも多い傾向があります。

2014年夏から肝機能値の上昇が全くないナタリズマブ(タイサブリ)が利用可能となり、 フィンゴリモドで肝機能値の上昇がやや強い方は、ナタリズマブ月1回点滴へ変更するようになりました。
これにより、短期間で軽度の肝機能値上昇は正常に戻っています。

強い肝機能異常はむしろ、インターフェロン(アボネックス、ベタフェロン)の方で多いです。
私はインターフェロンを17年使用してきましたが、入院を要する肝機能値高度上昇を20人経験しました。 フィンゴリモドでは全くありません。




(9)黄斑浮腫

4番目は黄斑浮腫ですが、初期に眼科検査を3回ほど受けていただければ、障害を生じることはほとんどありません。 ほとんどが6ヵ月以内に発生し、もし放置すれば視力障害を残すこともありえるので、注意が必要です。

黄斑というのは光が瞳孔から目レンズを通り、一番奥のスクリーンにあたる網膜に像を結ぶのですが、 その網膜の一番中心で、視野の中心部に当たる部分の名称です。視野の中心が映る部分ですので、視力に直接影響する、物を細かく見るのに必要な重要な場所です。

黄斑浮腫と言うの、黄斑にむくみが生じることを言います。
これが起きるのは400人に一人くらいです。おきるのは、最初の6ヵ月以内がほとんどですから、それを越えれば心配いらない。 もしおきれば。そこで残念ながら薬をのむのをストップせざるをえない。

この黄斑浮腫の診断には間違いが少なく無いようです。
私の患者さんのうちでも2名で、眼科開業の先生にみていただいたところ、黄斑浮腫がでたという連絡がありました。
私が相談している大学から来てくださっている専門の眼科の先生に、より詳しく調べていただいたのですが、 2名とも間違いで、薬のためではないことが分かりました。
治療前からの軽い異常があったのを誤診されたのです。投与前か直後に調べておき、比較することが大事です。

この薬をのんでいなくても、糖尿病やブドウ膜炎がある方では、時に黄斑浮腫がでることがありますので、注意をしつつ、のんでいただきます。



(10)フィンゴリモドと妊娠

フィンゴリモドは妊娠している女性では使えません。
すべてのお薬で共通ですが、薬が一般に利用開始された直後には、妊娠している方には使えません。

なぜかと言いうと治験でテストした人は妊娠している人は含まれていません。 ですから発売の初期には安全であるかどうかの情報がほとんどないのです。

フィンゴリモドでは、妊娠を希望したら、受胎の二ヶ月前にはこの薬を止めてくださいということになっています。
理由は、妊娠している動物で、人に使う10倍程度の高用量のフィンゴリモドを使ったところ、胎児に奇形がでたことで、特に注意喚起されています。

フィンゴリモド使用中に間違って妊娠した女性が全世界で、2013年の段階で170人程度あり、そのまま出産した人、人口流産した人の胎児を調査しています。 5.9%に異常が見つかっています。正常の妊娠では3から5%で奇形が見つかります。

しかし、正常妊娠での観察より、ジレニア服用者の妊娠では詳しく観察され、発見率が高まっている可能性も十分に考えられ、増加しているとは解釈されていません。 しかし、一部に重大な奇形もあり、もっと多数の報告が集まらないと結論は出せない、まだ安全と結論はできない段階です。

一方、インターフェロンのなかでアボネックスの場合は使用経験が長年になりまして、間違って妊娠してしまった人が全世界で、もっと沢山でてきています。
そういう方での調査の結果、ほとんど影響が出ていない事が報告されています。 ただし、使っている時に妊娠したということが分かったら、そこで治療は止めていただくということになります。
一部の人はそれでも最後まで使い続けた方があるようですが、そういう方は非常に少数です。

私はフィンゴリモドを使っている人が妊娠を希望したら、受胎を希望する2月まえからアボネックスに切り替えます。
切り替えて、さっさと効率よく妊娠してくださいとお願いしています。

漫然と妊娠を期待しているだけで、時間が経つのは危険です。 短期間で妊娠できるように、夫婦で一緒に不妊クリニックへ一度は行っていただいた方が良いと思います。 生理が止まれば、アボネックスも中止します。




(11)フィンゴリモドで悪性腫瘍、悪性リンパ腫増加は確認されていない

最後に、悪性リンパ腫、悪性腫瘍(がん)ですが、これまで集計された各種の悪性腫瘍、悪性リンパ腫は、一般人口での発生頻度に比べ、 何れも増加傾向をしめしていません。今後も長期のデータの蓄積が続けられます。

日本での治験参加の患者さんの中で、2名の悪性リンパ腫の発生があり、しばしば問題にされています。
1名は発症後12年、治験薬をのんで3年以上経過した時に発生し、治験薬との関連が否定できないと報告され、 服薬を中止し、リンパ腫の治療を受け、安定した経過をたどっている方です。
他の1例は、経過の短い患者さんで、治験6ヵ月で悪性リンパ腫が発症し、6ヵ月後に死亡しています。

「MS」と診断され、短期間で悪性リンパ腫が発生した場合、最初のMS診断が間違いで、当初から悪性リンパ腫があり、 それを「MS」と誤診していたのではないかと疑うのが通常です。
結論は病理解剖で明らかにされているのですが、問題となっている例では、その後、病理解剖で当初からMSがあったとの報告が、当局に提出されていないようです。

脳原発悪性リンパ腫を、間違ってMSとする誤診は、私への紹介患者さんでも、毎年経験することです。


大阪の入野医院と京都民医連中央病院での多発性硬化症(MS)の専門医療